サンフランシスコ。ニコラス・ヴァン・オートン(マイケル・ダグラス)は大富豪だった父の莫大な資産を引き継ぎ、投資家として成功していた。が、妻と離婚した後は大邸宅にひとりで住み、生活は規則正しく「遊び」とはほとんど無縁の毎日。

48歳の誕生日を迎え、ニコラスは、彼の父親が投身自殺をした年齢に達した。弟のコンラッド(ショーン・ペン)と久しぶりにレストランで再会したニコラスは「CRS(Consumer Recreation Services)」という会社の紹介状をプレゼントされる。「凄い体験をした」としかコンラッドは言わない。偶然CRSのオフィスを見つけるニコラス。重役のファインゴールド(ジェームズ・レブホーン)は「CRSの商品はゲームだ」という。

仕事先で寄ったビルで、CRS社の看板を見つけるニコラス。応対したファインゴールドという男は、「コニーからの贈り物で、料金はかからないし、嫌ならいつでもやめられますよ。この会社は、"ゲーム"を体験することを売っているんです。ゲームの内容は、申込者の望むものです」と話す。

精密な身体検査、執拗な心理テストなど、ゲームを始める前のテストを行う。ニコラスは、半日かけ最後まで検査を受けた。

馴染みのバーに行くと、見慣れない客がいる。彼は、CRSの話をしていた。一杯奢って同席し、CRSのことを聞きだそうとするニコラス。老人は、何度でもまたやりたいゲームだといい、こう言う。「ヨハネ第9章25節ですよ。私は盲目であったが今は見える」と。

ニコラスの携帯にCRSから電話が入る。番号は教えていない。たじろぐ隙もなく、事務的な女性の声が、「検査に合格しなかったのでこの話はなかったことに」と一方的に言い切れてしまう。

舞台は、雨降りしきる大都会である。新たな殺人事件が発生し、退職まであと1週間のベテラン、サマセット(モーガン・フリーマン)と血気盛んな新人ミルズ(ブラッド・ピット)の両刑事が現場に急行した。

被害者は極限まで肥満した大男で、汚物にまみれ、食べ物の中に顔を埋めた恰好で死んでいた。死因は食物の大量摂取とその状態で腹部を殴打されたことによる内臓破裂が死因だったことが判明する。男の後頭部に付けられた銃口の痕から、何者かに、死ぬまで食べ続けるよう強制させられていたことが判明した。そして現場には、犯人が残したものと思われる「GLUTTONY(大食)」と書かれた文字が残されていた。

次の死体は、オフィスビルの一室で、腹部を斬られ血まみれになって殺されていた弁護士グールドだった。殺人現場には、「GREED(強欲)」の文字があった。グールドは縛られており、ちょうど贅肉の部分を1ポンド分切り落とされていた。土日に犯行が行われており、犯人に2日間もかけ自分のどこの肉を切るか選ばされていた。

このことからサマセットは、犯人が「七つの大罪」をモチーフにして殺人を続けていることを確信する。 その後、グールドの妻の証言により部屋に飾ってある絵が逆さまになっていることを知る。殺人現場を再検証し、壁に指紋で書かれた「HELP ME」の文字を発見する。指紋から前科者の通称ヴィクターだと突き止める。

ヴィクターの部屋に急行した捜査陣は、舌と右腕を切られた上、ベッドに縛りつけられて廃人同様となったヴィクターを発見。部屋には彼が衰弱していく様を撮影した写真と「SLOTH(怠惰)」と書かれた紙が残されていた。グールドの部屋の指紋は、ヴィクターの切り取られた右腕で付けられたものだった。犯人は計算した上でちょうど1年後に警察にヴィクター宅に踏み込ませたのだ。

捜査は振出しに戻り、サマセットはFBIの友人の協力を得て、犯罪者に利用される恐れのある「要注意図書リスト」の「七つの大罪」に関する図書館の貸出記録から、容疑者を割り出そうとした。