ケリー女性刑事(ディナ・メイヤー)はある爆殺事件の現場に駆けつけた。捜査員たちは連続殺人鬼「ジグソウ」の仕業と断定するが彼女は違和感を覚える。ジグソウの「死のゲーム」には厳格なルールが存在し、その一点に限っては「フェア」なのだ。しかしこの現場はそれに適わない。

彼を追う女刑事ケリーは、被害現場の仕掛けを見て、今までの犯行と違うことに気付く。だが彼女も捕らわれの身となり、「ゲーム」をやらされてしまう。酸の中から鍵を取る、鍵がなければ殺害されてしまう、というゲームだ。ケリーは必死で鍵を手に入れるも、鍵穴には合わずに時間切れになる。そこには、不敵に笑う2代目ジグゾウ・アマンダ(ショウニー・スミス)の姿があった。

その頃、女性外科医リン(バハー・スーメク)は帰宅途中に誘拐され、医療機器が置かれた部屋に監禁される。そこには治癒不可能の脳腫瘍に冒されたジグソウがベッドに寝かされていた。そこには、アマンダの姿もあった。彼女はかつて“死のゲーム"から生還した被害者であったが、以来ジグソウに付き従い、彼の後継者と成る事を切望していた。

彼女はリンに「ゲーム」のルールを説明する。この建物内に監禁されているある男に仕掛けた「ゲーム」が終了するまで、ジグソウを延命させることだった。それが出来なければリンは殺されるが達成できれば無事に解放すると約束する。

ジグソウを診断するリン。このままではいつ死んでもおかしくない。一方、建物の地下で目を覚ましたジェフ(アンガス・マクファーデン)。彼は3年前にひき逃げ事件で息子を失い、家族を顧みずに犯人への復讐の準備を進めていたのだが、ジグソウとアマンダに突然拉致監禁されたのだった。
「ゲーム」が始まり、彼の前に、息子のひき逃げ事件の関与者たちが瀕死の状態で次々に差し出される。道なりに進む彼の前に現れるのは、事故の目撃者でありながら証言をしなかった女、
裁判で相手を軽い罪にした判事、そして轢き逃げ犯…。惨殺された姿を見て、ジェフは彼らを許すが、救う事が出来ない。「救う方法」が用意されていないのだ。このゲームにはそもそも「ルール」が無かった。

一方、リンはジグソウの頭蓋骨の切開手術を決行し、碌な設備も機材もないが危険な手術をやりとげる。アマンダの提言通りゲーム終了までジグソウを延命させたリンだが、アマンダは約束を破り、彼女を殺した。

アマンダはこれまでにもルールを無視し、ゲームの生還者を殺していたのだった。リンを殺したアマンダに、覚醒したジグソウは、このゲームはそもそも彼の「使命」を継ぐことが出来るか否かをテストするためにアマンダに仕掛けられた「ゲーム」だったのだと告げる。

そこに現れるジェフ。リンとジェフは実は夫婦だった。ジェフは、リンにピストルを向け、撃ったアマンダの姿を見て彼女を銃撃戦の末、撃ち殺した。アマンダは「ゲーム」をクリアすることが出来なかった。

最後にジョンはジェフに、「お前をこのゲームに巻き込んだ私を赦すか」と問う。ジェフは「赦す」と答えつつも、やっぱりジョンを撃ち殺す。死の間際、ジョンは「ゲームオーバー」と呟く。その途端、リンの頭部が吹き飛ぶ。ジグソウの心臓が止まると、リンの頭に仕掛けられた装置が作動し、リンの頭が散弾で撃ち抜かれるようになっていたのだった。

残されたテープから、ジェフの娘が監禁されており、ジョンしか場所を知らないことが告げられて部屋は閉ざされた。

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