病理解剖室にて、ホフマン刑事(コスタス・マンディラー)はゲームの仕掛け手であったジグソウ(トビン・ベル)の遺体を見下ろしていた。ジグソウの胃袋の中からは、ロウで固められたカセット・テープが発見された。ホフマン刑事がテープを再生すると、「ゲームはまだ終わっていない」というジグソウのメッセージが流れる。

場面は変わり、ホフマンとリッグ指揮官(リリク・ベント)率いるSWATは、ケリー刑事の遺体を発見する。FBIからストラム捜査官(スコット・パターソン)とペレーズ捜査官(アスィナ・カーカニス)も到着し、現場の様子からジグソウには協力者がいると考え、ジグソウの元妻・ジル(ベッツィ・ラッセル)を尋問する。

リッグは、仲間であるマシューズとケリーが立て続けに行方不明となり、二人の捜索に躍起になっていた。ケリーの発見現場に突入する際も、ホフマンの静止を振り切って強行突入していた。幸い何事もなかったが、罠の可能性もあり、ホフマンはリッグに忠告する「慎重になれ。命をもっと大事にしろ」と。

その後、次のゲームに選ばれたのはそのリッグだった。リッグが自宅で休んでいると、玄関で物音がする。リッグは何者かに襲われ、気がつくと自宅のバスルームに横たわっていた。ドアを蹴破ると、部屋のテレビモニタに映像が映る。画面の中の奇妙な人形が、リッグにゲームの開始を告げる。

映像が切り替わると、失踪していたエリック刑事が何かに吊るされ、先ほどまで一緒にいたホフマンが何かに座らされているのが見える。壁のデジタル時計が90分をカウント・ダウンし始める。リグスがリビングに進むと、フードをかぶせられた人が椅子に縛りつけられている。

その後ろの壁には、少女売春を斡旋しているブレンダ、3度無罪になった連続レイプ犯アイヴァン、娘を虐待しているレックスとその妻モーガン、そしてジルの写真。リグスが椅子に座っている人物のフードを取ると、奇怪な装置をセットされたブレンダだった。

テープの指示に従って進む先には、ジグソウらしいしかけに拘束された犯罪者たちがいた。「犯罪者を助けるか？それとも犯罪者たち自身にゲームをさせ自らの手で生を掴み取らせるか？」と語りかけられる。ジグソウはリッグに自らの思想を見せようとしているかのようだった。
同じ頃、行方不明のマシューズ刑事はどこかわからない建物の中で拘束され宙吊りにされていた。足元には巨大な氷の塊。氷が溶けたとき、マシューズは首をくくって死ぬことになることが明らかだった。そして隣には、椅子に拘束されたホフマン刑事がいた。椅子の下には水が張ってあり、マシューズが氷から足を踏み外すと椅子がその水に沈み、感電死するような仕掛けのようだった。二人の前には、二人を監禁している男が立っていた。

FBI捜査官・ストラムとペレーズは、ジグソウの妻・ジルを尋問していた。そこで、ジルとジグソウの関係性が明らかになる。

かつて、ジルは麻薬リハビリ施設で働いており、ジョンの子を身篭っていた。ところがある夜、施設の元患者が結局麻薬中毒を克服できず強盗に現れ、押し入った際のもみ合いで、ジルは腹部を強打した。出血に驚いた強盗は逃げ出し、施設の前で車で妻を迎えに来ていたジョンは慌てて施設の中に入る。

ジルは流産してしまった。ジョンが変わったのはそれからだった。自らも脳腫瘍を告知され、ジョンはジグソウとなっていった。妻と別れ、あの強盗を第一のゲームの被害者にした。ジルも「ジグソウの犯行に関与していたのではないか？」と疑っていた。そして聴取の内容から、ジグソウの潜伏先を導き出す。

リッグは犯罪者をゲームから救い出さずに、犯罪者自身に選ばせることを選んだ。そして進む先に、ドアがあった。「開けるな」と書いてある。中に誰かがいるようだった。

FBI捜査官・ストラムとペレーズらは、潜伏先に向かう。その奥で、今まさにある者のテストが行われようとしていた。「私を赦すんだ、ジェフ」と、脳腫瘍の手術を終えたばかりの「ジグソウ」がそう言った。床には二人の女性の死体が転がっている。ジェフは「赦す」と言った。しかし、その直後に目の前のジグソウを銃で撃った。

ところが、そこでジェフのゲームの内容が最後のテープによって明かされる。娘がどこかに監禁されているのだ。慌ててその場から飛び出すジェフ。そこへ、FBI捜査官が入ってきた。捜査官は目の前の死体に驚く。それはジグソウの死体だった。そこへ再びジェフが戻ってくる。捜査官はジグソウの仲間と判断し、ジェフを撃った。

SWAT隊員・リッグは危険を顧みずに、目の前のドアを開けた。部屋の中には、宙吊りで溶けかけの氷の上にやっと立っているマシューズと拘束されたホフマンがいた。そして二人を監禁している男がそこにはいる。

しかし、男もまたジグソウのゲームに組み込まれ、二人を監禁していただけだった。あと数分、制限時間内に誰もこの部屋に入ってこなければ、彼は刑事二人を拘束している装置を解除することになっていた。それが彼のゲームだった。

また、リッグが扉を開けると、天井には氷柱が仕掛けられており、その氷柱が落下してきて、マシューズの頭を砕いてしまうようになっている。なんとかリッグを侵入させないようにマシューズは扉の方を渡されていた拳銃で撃った。

だが、リッグは無謀にも扉を開けてしまう。装置が発動し、マシューズの頭は両側から勢いよく振り落とされたブロックで潰された。そして、椅子が電気の走る水に沈んでいく。ところが、何も起こらなかった。ホフマンは自ら拘束を簡単に解いていく。そして被弾して倒れていたリッグに言った。「『慎重になれ』と言っただろう。ゲームオーバーだ」と。

場面は冒頭の検死室に戻る。テープのジグソウは、「これを聞いているということは、最後に君が残ったということだろう。だが、ゲームは終わっていない」と不穏な言葉がそこには遺されていた。

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