ハリケーンが近づく病院で、デイジーという老女が娘に向かって語りはじめる。それは、80歳の老人として生まれ、次第に若返っていった男・ベンジャミン・バトンの数奇な半生の物語だった。

ベンジャミン・バトン（ブラッド・ピット）は、1918年、ニューオリンズで生を受けた。産むと同時に母は死に、父は普通の赤ん坊と異なる彼を、「呪われた赤ん坊」と考え、老人養護施設に捨てる。

赤ん坊を拾ったのは、黒人の介護士であるクイニー（タラジ・P・ヘンソン）だった。彼女は、その赤ん坊をベンジャミンと名付け、自分の子供として育てることを決める。12歳になったベンジャミンは、施設の入居者の孫娘であるデイジーと出会う。

6 歳のデイジーは、老いた子供であるベンジャミンに親しみを感じた。やがて、ベンジャミンは船で働きはじめる。女と酒の味を覚えた彼は、ボタン工場のオーナーと知り合う。その男は、ベンジャミンの父だった。父親は、ベンジャミンのその後が気になり、彼に接近したのだ。
施設から独立したベンジャミンは恋を知り、第二次世界大戦の戦火もくぐり抜け、終戦後、施設に戻ったベンジャミンは、成長してバレエダンサーとなったデイジー（ケイト・ブランシェット）に再会する。デイジーに思いを寄せるベンジャミンだが、彼女はバレエに夢中だった。

デイジーが交通事故に遭い、ダンサー生命を絶たれたとき、二人は結ばれる。やがて、デイジーは娘を産む。父から受け継いだボタン工場を売ったベンジャミンは、デイジーと娘に財産を残して放浪の旅に出る。それは、自身の人生を確認するためのものだった。

旅から帰ってきた時、デイジーには夫がいた。外見は少年ながら、身体年齢は老い、認知症を患っていた。「老人」となったベンジャミンを見守るのは、夫を亡くしたデイジーだった。デイジーの献身的な介護を受け、赤ん坊の姿でベンジャミンはこの世を去る。長い物語を娘に語り終えて、老いたデイジーも息をひきとった。外では、カトリーナ台風が近づいてきていた。

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